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中國藥典不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)的演進(jìn)之路—對比2020版、2025版與USP，洞察國際接軌新趨勢

2025年版本的中國藥典在不溶性微粒檢測領(lǐng)域迎來重要修訂與補(bǔ)充，不僅對原有 <0903> 不溶性微粒檢查法進(jìn)行了多項(xiàng)更新和優(yōu)化，還新增 <4206> 藥包材不溶性微粒測定法和 <3903> 眼用注射劑不溶性微粒檢測專章。本文將這些更新內(nèi)容與美國藥典（USP）這一國際主流藥典進(jìn)行比對，剖析中國藥典在檢測范圍和質(zhì)控理念等方面的調(diào)整邏輯，揭示其向國際標(biāo)準(zhǔn)逐步靠攏的趨勢^[1]。以下是2025 年版中國藥典不溶性微粒檢測的更新要點(diǎn)：

表1.2025年中國藥典不溶性微粒檢測更新要點(diǎn)

美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）與日本藥典（JP）在注射液不溶性微粒檢測的核心要求高度一致：三者均以光阻法和顯微計(jì)數(shù)法為基礎(chǔ)檢測手段，對≥10μm 和≥25μm 粒徑微粒的限定標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，且在方法優(yōu)先級（光阻法為主、顯微法為輔）、系統(tǒng)適用性基本要求等保持同步，技術(shù)要求無本質(zhì)差異。鑒于此，本文將重點(diǎn)對比中國藥典（ChP）與 美國藥典（USP）的具體差異；若需詳細(xì)了解 USP、EP、JP 及 ChP 在檢測流程、樣品處理、專項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)等方面的細(xì)節(jié)異同，可參考李月、沙先誼撰寫的《各國對注射液不溶性微粒的監(jiān)管要求及在生物技術(shù)藥物的應(yīng)用思考》（《中國藥事》2024 年第 38 卷第 1 期）^[2]。

以下是2025年CP<0903>不溶性微粒檢查法更新部分與美國藥典USP的逐項(xiàng)對比：

表2.CP<0903>不溶性微粒檢查法更新與USP對比

從上表中可以看出，從檢查對象、用水標(biāo)準(zhǔn)、測試取樣到儀器管理，CP2025年的改動整體趨勢朝著USP的規(guī)則調(diào)整，既讓檢測過程和結(jié)果更可靠，也方便和國際標(biāo)準(zhǔn)接軌^[3]。

中國藥典對藥包材的要求在不斷收緊，且越來越向國際標(biāo)準(zhǔn)看齊。2025年版《中國藥典》<4206> 藥包材不溶性微粒測定法，以原國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)（YBB，如YBB00272004-2015等）為基礎(chǔ)升級而來，構(gòu)建了“1+4+58"體系，以9621通用要求為總綱，配套玻璃、橡膠、塑料、金屬 4 類材質(zhì)專項(xiàng)原則和 8項(xiàng)檢測方法，覆蓋范圍從傳統(tǒng)的玻璃、塑料擴(kuò)展到金屬等更多材質(zhì)^[4][5]。

國際標(biāo)準(zhǔn)中，USP/EP 無包材單獨(dú)章節(jié)，僅提制劑整體微粒要求（如 USP788、EP2.9.19），國外采用較多的是ISO設(shè)的專用標(biāo)準(zhǔn)，如膠塞活塞類的ISO 8871-3，免洗免滅注射劑瓶的ISO 21882等^[6][7]。

2025年版《中國藥典》新增的4206 藥包材不溶性微粒測定法，其規(guī)定十分細(xì)致，適用范圍明確包含注射劑用橡膠密封件、塑料容器、預(yù)灌封注射器活塞及金屬容器等關(guān)鍵組件，實(shí)現(xiàn)了對高風(fēng)險(xiǎn)包材的全面覆蓋。檢測時(shí)，光阻法要求振蕩頻率嚴(yán)格控制在 300 轉(zhuǎn)/分 ±10 轉(zhuǎn)/分，每次取樣量不少于 5mL，還需棄去shou次數(shù)據(jù)取后續(xù) 3 次的平均值，光阻法結(jié)果不達(dá)標(biāo)時(shí)，必須用顯微計(jì)數(shù)法復(fù)驗(yàn)，通過雙重質(zhì)控保障結(jié)果可靠。這些操作細(xì)節(jié)，既讓藥包材標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，也便于和國際標(biāo)準(zhǔn)比對^[8]。

以下是CP2025 <4206>、YBB00272004-2015、 ISO21882的對比：

表3.CP2025 <4206>、YBB00272004-2015、ISO 21882對比

在2025年版《中國藥典》實(shí)施前，我國藥典雖對靜脈注射劑的不溶性微粒檢測有明確要求，但未針對眼用注射劑制定專門的檢測標(biāo)準(zhǔn)，難以充分適配眼內(nèi)組織對微粒污染的高敏感性需求。隨著醫(yī)藥監(jiān)管與國際接軌的推進(jìn)，2025年版《中國藥典》收載3903 生物制品眼內(nèi)注射劑不溶性微粒檢查法"。該標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)規(guī)范上緊密對標(biāo)要求，參照美國藥典USP<789>眼用注射劑不溶性微粒檢測專章和中國藥典CP0903不溶性微粒檢測專章的檢測要求，吸收國際經(jīng)驗(yàn)，通過建立更精準(zhǔn)的專屬標(biāo)準(zhǔn)，既強(qiáng)化了眼內(nèi)注射劑的安全性控制，也實(shí)現(xiàn)了與國際主流藥典在眼科制劑質(zhì)量控制體系上的實(shí)質(zhì)性接軌。

表4.CP<3903>眼用制劑不溶性微粒檢查法與USP<789>對比

綜上所述，2025年版《中國藥典》在不溶性微粒檢測方面的修訂與新增條款，體現(xiàn)出明顯的國際接軌趨勢。一方面，通過對檢測范圍、取樣方法、檢查用水和儀器校準(zhǔn)等環(huán)節(jié)的優(yōu)化，中國藥典逐步與國際主流藥典保持一致，建立起更科學(xué)、合理且可比對的檢測體系；另一方面，在藥包材與眼用注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，中國藥典不僅補(bǔ)齊了長期缺失的檢測標(biāo)準(zhǔn)，還在部分指標(biāo)上提出了嚴(yán)于國際的要求，凸顯監(jiān)管部門對藥品安全性的高度重視。此次藥典不溶性微粒檢測更新，從范圍和調(diào)整幅度上來看，都是一次具有顯著規(guī)模與重要意義的關(guān)鍵更新，這對藥企提出了更高標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)管也會更嚴(yán)，因此藥企需要更加重視不溶性微粒檢測，主動適配新規(guī)，保障藥品質(zhì)量?？梢灶A(yù)見，隨著該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，中國藥典將在藥典體系中進(jìn)一步提升兼容性，為保障公眾用藥安全與推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化發(fā)展提供堅(jiān)實(shí)支撐。

此外，值得關(guān)注的是，近年來USP在 <1788> 通則中新增動態(tài)圖像法作為不溶性微粒檢測的第三法，該方法能通過顆粒形貌分析作為傳統(tǒng)光阻法的正交方法，適用于生物藥研發(fā)中蛋白聚集體的分析，適配眼用制劑等高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域的微粒監(jiān)控，目前為推薦研究方法，未納入<788>強(qiáng)制放行標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)行產(chǎn)品放行仍以光阻法和顯微計(jì)數(shù)法為主。結(jié)合 2025 版中國藥典向國際標(biāo)準(zhǔn)靠攏的趨勢，未來我國藥典或可能借鑒這一技術(shù)方向，尤其在生物藥、復(fù)雜制劑等領(lǐng)域探索其應(yīng)用價(jià)值。藥企可關(guān)注這一動態(tài)，以適配潛在的標(biāo)準(zhǔn)升級需求^[9]。